آليات الموت المبرمج بعد تلف خلايا الدماغ تزداد بواسطة مثبط ناقل الجلوتاميت (DL-TBOA)
الكلمات المفتاحية:
تلف الخلايا العصبية، ناقل الجلوتامات، سمية الجلوتامات، المبرمج، الموتالملخص
سبب العديد من الأمراض العصبية بما في ذلك الشلل
> يحدث تلف عناصر الجهاز العصبي المركزي ب الدماغي والتصلب المتعدد، وقد عُزِي إلى اختلال التوازن في إشارات الجلوتامات. ومع ذلك، لا تزال الآلية الجزيئية غير واضحة. تم القيام بهذه الدراسة لتوضيح الدور الجزيئي لإشارات ناقل الجلوتامات (GluT) في الضرر الخلوي بوساطة الإصابة باستخدام نموذج خارج الجسم الحي (ex-vivo) لزراعات الدماغ. تم تحفيز إصابة الخلايا بالحرمان العابر من الأكسجين والجلوكوز. بدأ التثبيط الدوائي لناقلات الجلوتامات باستخدام DL-TBOA مباشرة بعد نهاية إصابة الخلايا. في هذه الدراسة، اكتشفنا موت الخلايا والموت المبرمج. تم تحديد نسخ الكاسبيسات (Caspases) وBCL-2 وBDNF باستخدام تفاعل البوليميراز المتسلسل الكمي في الوقت الحقيقي (Q-RT-PCR). تم اكتشاف التكاثر بواسطة فحص تكرار الحمض النووي للخلايا. وجد أن تثبيط ناقل الجلوتامات بعد الإصابة يؤدي إلى مزيد من الضرر الخلوي، كما يتضح من انخفاض بقاء الخلايا بنسبة ~58% وكذلك زيادة في apoptosis بنسبة ~29%. كانت هناك زيادة في تنظيم نسخ الكاسبيس -1 و-3 و-8 و-9. وكان هناك أيضًا انخفاض أكبر في تنظيم نسخ BCL-2 وBDNF. بالإضافة إلى ذلك، يبدو أن الخلايا التكاثرية زادت بشكل كبير خلال مرحلة التعافي. تظهر دراستنا أن تثبيط إشارات ناقل الجلوتامات يعزز موت الخلايا من خلال آلية تنطوي على زيادة إفراز كاسبيسات الموت أو عن طريق قمع العوامل المضادة للاستماتةBCL-2 وBDNF.
التنزيلات
المراجع
1. Tekko¨k, S.B., Z. Ye, and B.R. Ransom, Excitotoxic mechanisms of ischemic injury in myelinated white matter. Journal Cerebral Blood Flow & Metabolism, 2007. 27: p. 1540-1552.
2. Dong, X.X., Wang, Y. and Qin, Z. H., Molecular mechanisms of excitotoxicity and their relevance to pathogenesis of neurodegenerative diseases. Acta Pharmacologica Sinica, 2009. 30(4): p. 379-387.
3. Fern, R. and T. Moller, Rapid ischemic cell death in immature oligodendrocytes: a fatal glutamate release feedback loop. Journal of Neuroscience, 2000. 20: p. 34-42.
4. Matute, C., et al., Glutamate receptor-mediated toxicity in optic nerve oligodendrocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997. 94: p. 8830-8835.
5. Matute, C., Glutamate and ATP signalling in white matter pathology. Journal of Anatomy, 2011. 219: p. 53-64.
6. Domercq, M. and C. Matute, Expression of glutamate transporters in the adult bovine corpus callosum. Molecular Brain Research, 1999. 67: p. 296-302.
7. Danbolt, N.C., Glutamate uptake. Progess in Neurobiology, 2001. 65: p. 1-105.
8. Matute, C., et al., Excitotoxic damage to white matter. Journal of Anatomy, 2007. 210: p. 693-702.
9. Rothstein, J.D., M. Dykes-Hoberg, and C.A. Pardo, Knock out of glutamate transporters reveals a major role for astroglial transport in excitotoxicity and clearance of glutamate. Neuron, 1996. 16: p. 675-686.
10. Domercq, M., et al., Excitotoxic oligodendrocyte death and axonal damage induced by glutamate transporter inhibition. Glia, 2005. 52: p. 36-46.
11. Arranz, A.M., et al., Functional Glutamate Transport in Rodent Optic Nerve Axons and Glia. Glia, 2008. 56: p. 1353–1367.
